Administration directe dans le liquide céphalo-rachidien par injection de la substance dans l’espace qui entoure la moelle épinière. On contourne ainsi la barrière hémato-méningée.

Acide du noyau des cellules vivantes, constituant essentiel des chromosomes et porteur de caractères génétiques.

Version d’un gène occupant une place précise sur un chromosome, pouvant varier d’un individu à l’autre.

L'anémie est une maladie du sang qui affecte la quantité et la qualité des globules rouges (érythrocytes) dans le sang. Elle peut être due à un déficit enzymatique.

Examen graphique représentant les capacités auditives de chaque oreille.

Mécanisme physiologique naturel par lequel les cellules déclenchent un programme de nettoyage pour éliminer ou recycler des substances endommagées, dysfonctionnelles ou pathogènes.

Le terme « autosomique » signifie que l’anomalie génétique porte sur un chromosome non sexuel.

Les biothérapies sont l’ensemble des traitements basés sur l’emploi d’organismes ou de substances issus du vivant (comme les microbes, les gènes, les cellules, les tissus, les organes...).

Un catalyseur est une substance qui augmente la vitesse d'une réaction chimique ; il participe à la réaction mais il ne fait partie ni des produits, ni des réactifs et n'apparaît donc pas dans l'équation-bilan de cette réaction.

Le déficit d'une enzyme lysosomale a une cause génétique : il apparaît si la personne ne possède pas, dans son patrimoine génétique, de gènes capables de produire une forme fonctionnelle de l'enzyme en question.
Le patrimoine génétique est constitué de 23 énormes livres, les chromosomes qui contiennent environ 25’000 chapitres, ou gènes. Nous possédons deux exemplaires de la majorité de nos gènes et donc deux exemplaires des gènes codants chacun des enzymes lysosomales. Il peut arriver qu'un exemplaire d'un gène (un allèle) soit rendu inactif par une faute de frappe dans le texte du gène, autrement dit une mutation de l'ADN du gène. Si les deux allèles d'un même gène sont chacun rendus inactifs par une mutation, les cellules ne seront plus capables de produire l'enzyme lysosomale codée par le gène et la maladie correspondante apparaîtra. Ainsi par exemple, l'inactivation par une mutation des deux allèles du gène de la glucocérébrosidase lysosomale entraîne la maladie de Gaucher.

Une cellule est l'élément de base, la brique de construction d'un être vivant. Le corps est, en effet, constitué de milliards de cellules aux fonctions très différentes : cellules de la peau, neurones, globules blancs et rouges...

Cellule indifférenciée qui a pour propriété de se multiplier en cellules toujours indifférenciées (auto-renouvellement) et en cellules différenciées pour constituer un tissu ou un organe.

Voir sur le site (programmes/axes de recherches)

Elément microscopique constitué de molécules d’ADN. Il contient les gènes, supports de l’information génétique, transmissibles à la descendance. Les chromosomes vont par paire. Tout individu sain dispose de 23 paires de chromosomes. Les chromosomes d’une même paire sont identiques : ils portent les mêmes gènes. Ainsi, il n’existe pas une version d’un même gène, mais deux, on parle d’allèle. On parle de transmission récessive lorsque l’anomalie génétique responsable de la maladie affecte les deux copies du gène impliqué. Autrement dit, un individu peut être porteur de l’anomalie (sur l’une des deux copies du gène) sans que celle-ci ne s’exprime. La maladie se manifeste uniquement lorsque les deux copies sont anormales.

Médecin qui établit un diagnostic par l'examen direct des malades.

La plupart des cellules possèdent des structures relativement semblables. Elles sont composées de 3 éléments :

• Un noyau qui contient notamment le patrimoine génétique de tout individu sous la forme de 23 paires de chromosomes, chaque chromosome contenant une longue molécule d’ADN ;
• Une membrane cellulaire qui entoure la cellule et règle tous les échanges entre le contenu de la cellule et l’extérieur ;
• Un cytoplasme qui est une sorte de liquide à l'intérieur de la cellule et qui contient différents organites. Ces organites assurent chacun des fonctions qui sont nécessaires à la vie de la cellule.

La cystinose est une affection liée à un défaut de transport de cystine hors des lysosomes entraînant une accumulation lysosomale de cet acide aminé dans différents organes. Le produit de la dégradation de l'acide aminé cystéine est utilisé dans le traitement de la cystinose sous le nom commercial Cystagon.

Lorsque les deux exemplaires d'un gène codant pour une enzyme lysosomale sont inactivés par une mutation, le processus de digestion lysosomal au sein de la cellule est perturbé et les molécules non digérées par les enzymes s'accumulent dans les lysosomes.
Le nombre et la taille des lysosomes augmentent dans la cellule entraînant une anomalie de fonctionnement de cette dernière voire sa mort. C'est ce mécanisme qui est responsable de l'apparition des symptômes des maladies lysosomales. Les maladies lysosomales sont nombreuses et se manifestent de façon très différente :

• Elles touchent, selon les cas, des organes différents ;
• Elles peuvent être bénignes ou très sévères ;
• Elles peuvent se manifester très tôt dans la vie ou seulement à l'âge adulte ;
• La même maladie lysosomale peut, par ailleurs, se manifester différemment d'un patient à l'autre.

*Article rédigé avec la collaboration du Pr Marc Abramowicz (Hôpital Érasme)

Une enzyme (parfois utilisé au masculin) est une protéine qui joue un rôle de catalyseur biologique c'est-à-dire de composés qui facilitent une réaction biochimique sans en modifier les produits. Elle est capable d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et ainsi d'accélérer jusqu'à des millions de fois les réactions chimiques du métabolisme, sans pour autant modifier l'équilibre formé.

Utilisation des enzymes dans un but thérapeutique.

Thérapie basée sur le remplacement de l’enzyme manquante ou déficiente par une enzyme «recombinante» c’est-à-dire produite par génie génétique.

Étude des différents facteurs susceptibles d'intervenir dans l'apparition et l'évolution d'une ou plusieurs maladies.

On parle de famille multiplex quand plusieurs membres de la famille sont atteints par une maladie.

Ensemble du matériel génétique, c'est-à-dire des molécules d'A.D.N., d'une cellule.

Ensemble des constituants génétiques d’un individu.

Les glucides sont une classe de molécules organiques contenant un groupement carbonyle (aldéhyde ou cétone) et plusieurs groupements hydroxyles (-OH). Les glucides étaient historiquement appelés hydrates de carbone et sont toujours appelés carbohydrates en anglais.

La glucosamine est le principal monomère des mucopolysaccharides : acide hyaluronique (constituant des tissus de connections), kératane (peau) et l'héparine (sang). La glucosamine augmente la synthèse des protéoglycanes et de collagène et inhibe l'activité de la collagénase. La glucosamine possède des effets anti-inflammatoires. Elle réduit la production de radicaux libres par les macrophages.

Polysaccharide non ramifié composé d'unités disaccharidiques répétitives. Un des sucres du disaccharide est un ose aminé (N-acétylglucosamine ou N-acétylgalactosamine) et l'autre sucre, un acide uronique. On distingue l'acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le dermatane sulfate, l'héparine, l'héparane sulfate et le kératane sulfate. Ils peuvent s'associer à une protéine pour former un protéoglycane (sauf l'acide hyaluronique). Synonyme ancien de mucopolysaccharide.

La glycosylation est une réaction enzymatique consistant à lier de façon covalente un glucide à une chaîne peptidique, une protéine, un lipide ou d'autres molécules. En biologie, la glycosylation fait principalement référence notamment au processus enzymatique qui fixe les glycanes à des protéines, ou à d'autres molécules organiques.

Se référer à notre site, sous l’onglet « La maladie de Sanfilippo ».

Se dit d'un noyau, d'une cellule ou d'un sujet chez lequel les deux chromosomes homologues d'une paire portent, au même emplacement, deux gènes dissemblables (chacun hérité de l'un des parents).

Description des différentes manifestations d'une maladie et de son évolution au cours du temps en l'absence de tout traitement.

Se dit d'un noyau, d'une cellule ou d'un sujet chez lequel les deux chromosomes homologues d'une paire portent, au même emplacement, deux gènes semblables.

Les hydrolases constituent une classe d'enzymes qui catalysent les réactions d'hydrolyse de molécules.

Nombre de nouveaux cas apparus pendant une année au sein d'une population.

Le but de ce traitement est d'empêcher partiellement la production du ou des métabolites qui, par le défaut génétique, ne sont pas recyclés par les cellules. Ce type de traitement permet de diminuer l'accumulation du métabolite et l'engorgement des cellules.

C'est l’endroit précis où se situe un gène (ou une série de gènes) sur un chromosome.

Les maladies du stockage lysosomal (LSD) sont un groupe de troubles métaboliques héréditaires causés pour la plupart par des déficiences enzymatiques dans le lysosome entraînant une accumulation de substrat non dégradé. Ce processus de stockage conduit à un large spectre de manifestations cliniques en fonction du substrat spécifique et du site d'accumulation.

Dissoudre une cellule, une bactérie.

Le lysosome est un organite cellulaire eucaryote. Le lysosome a une fonction de poubelle cellulaire où les molécules non fonctionnelles sont éliminées par digestion. Le lysosome contient des hydrolases, des enzymes destinées à la dégradation de molécules intracellulaires.

La maladie de Fabry est une pathologie héréditaire du métabolisme des glycosphingolipides, de transmission récessive liée au chromosome X due au déficit d’une enzyme lysosomale : l'alpha-galactosidase A. Le défaut enzymatique conduit à l'accumulation du substrat non dégradé dans les tissus et le plasma.
Dans sa forme classique, la maladie touche plus sévèrement les hommes hémizygotes chez qui les signes cliniques débutent dans l'enfance par des douleurs des extrémités et des signes dermatologiques. Les femmes hétérozygotes sont souvent symptomatiques mais de façon plus variable et généralement moins affectées que les hommes. Le diagnostic est définitivement confirmé par le dosage de l'activité enzymatique pour les hommes et la recherche de la mutation du gène GLA pour les femmes.

Le Replagal® (agalsidase alpha), produit par Shire (Cambridge, Massachusetts) est utilisé dans le traitement de la maladie de Fabry.

*Auteur : Dr D. Germain (septembre 2002).

La maladie de Gaucher est une maladie génétique rare, transmise par le père et la mère, qui touche des organes importants. La maladie de Gaucher est due au défaut d’une enzyme lysosomale appelée la bêta-glucocérébrosidase.
L’absence ou le mauvais fonctionnement de cette enzyme provoque l’accumulation du glucosylcéramide (ou glucocérébroside). Le plus souvent, les signes de la maladie sont absents à la naissance. Ils n’apparaissent qu’après quelques mois ou années, voire à l’âge adulte. Plusieurs traitements efficaces sont aujourd’hui disponibles pour les types 1 et 3 de la maladie, l’un d’eux est le VPRIV® (vélaglucérase alpha), produit par Shire, pour le traitement à long terme des patients atteints de la maladie de Gaucher type 1.

Maladie génétique qui se transmet de génération en génération.

La maladie de Hunter est due au déficit en iduronate 2-sulfatase (IDS) responsable de l'accumulation dans les lysosomes des différents tissus du sulfate de dermatane (DS) et du sulfate d’héparane (HS).

La maladie de Hurler est due à un déficit en alpha-L-iduronidase. Cette maladie bénéficie d'un traitement par enzymothérapie substitutive.

Les maladies lysosomales sont dues au déficit d'une enzyme lysosomale particulière. Il existe une cinquantaine d'enzymes lysosomales différentes assurant chacune une fonction particulière de dégradation enzymatique. Une cinquantaine de maladies lysosomales différentes sont également connues.

La maladie de Morquio ou mucopolysaccharidose de type IV (MPS IV) est une maladie de surcharge lysosomale, du groupe des mucopolysaccharidoses, caractérisée par une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire. Une thérapie par perfusion d'enzyme recombinante modifiée pour un ciblage au tissu osseux est en développement.

De transmission autosomique récessive, la maladie de Niemann-Pick est une maladie lysosomale due au déficit de l'activité de la sphingomyélinase acide, l'enzyme qui hydrolyse la sphingomyéline en céramide. Ce défaut est responsable de la surcharge des cellules en sphingomyéline.

La glycogénose de type II (GSD II) est une maladie de surcharge lysosomale qui se traduit notamment par une atteinte des muscles squelettiques et respiratoires de gravité variable à laquelle s'associe une cardiomyopathie hypertrophique dans la forme infantile. La maladie de Pompe bénéficie d'un traitement par perfusion enzymatique de substitution, le Myozyme®, produit par Genzyme.

Une maladie rare se définit par sa fréquence. Une maladie est dite rare quand elle atteint moins d’une personne sur 2'000.

Le défaut génétique à l’origine de la maladie entraîne un défaut du métabolisme d'un mucopolysaccharide (que l’on appelle maintenant glycosaminoglycane). Ce mucopolysaccharide est l’héparane sulfate ; il n’est pas ou insuffisamment dégradé dans les lysosomes de la cellule.
Les lysosomes servent normalement de « déchetterie » à la cellule. L'héparane sulfate s’y accumule et provoque les troubles caractéristiques de cette maladie. On dit que c’est une maladie de surcharge lysosomale.
Il existe 4 types de MPS III caractérisant chacun les 4 enzymes de dégradation de l’héparane sulfate pouvant faire défaut : MPS type IIIA, MPS type IIIB, MPS type IIIC, MPS type IIID.

La maladie de Scheie est une maladie de surcharge lysosomale héréditaire et évolutive due à un déficit de l'enzyme alpha-L-iduronidase. Elle est une forme atténuée de la mucopolysaccharidose de type 1. Un traitement enzymatique de substitution existe depuis 2003 pour freiner l'évolution de la maladie. Il s’agit de la laronidase (Aldurazyme MD).

C'est une maladie héréditaire métabolique caractérisée par une déficience en β-glucuronidase, une enzyme des lysosomes.

Ensemble des réactions de transformation qui se produisent dans l’organisme. Le métabolisme comprend deux grands processus : l’anabolisme qui est l’ensemble des réactions aboutissant à une synthèse, une fabrication, et le catabolisme qui est l’ensemble des réactions aboutissant à une dégradation et/ou à la libération d’énergie.

Composé issu de la transformation biochimique d'une molécule initiale par le métabolisme.

En biologie, un monomère (ou sous-unité) est l'élément constitutif des polymères, comme les protéines (par exemple l’hémoglobine et l’albumine), les acides nucléiques (par exemple l’ADN) et les polysaccharides (par exemple les mucopolysaccharides).

• La mucopolysaccharidose de type I (voir Maladie de Hurler et la Maladie de Scheie)
• La mucopolysaccharidose de type II (voir Maladie de Hunter)
• La mucopolysaccharidose de type III (voir Maladie de Sanfilippo)
• La mucopolysaccharidose de type IV (voir Maladie de Morquio)
• La mucopolysaccharidose de type VI (voir Syndrome de Maroteaux-Lamy)
• La mucopolysaccharidose de type VII (voir Maladie de Sly)
• La mucopolysaccharidose de type IX est liée au déficit d'une hyaluronidase. Pas de traitement à l’heure actuelle (Juillet 2012).

La N-acétylglucosaminidase alpha est une protéine qui, chez l'homme, est codée par le gène NAGLU.

Petite molécule se prenant par voie orale et qui a le potentiel de réduire l’accumulation de sulfates de chondroïtine (CS) et de sulfates de dermatane (DS) dans les lysosomes des patients atteints de certains sous-types de MPS.

En biologie cellulaire, les organites (parfois nommées organelles par anglicisme) sont les différentes structures spécialisées contenues dans le cytoplasme et délimitées du reste de la cellule par une membrane phospholipidique. Les phospholipides sont des lipides possédant un groupe phosphate : il s'agit d'un assemblage de deux acides gras, de glycérol et de phosphate.

Les oses (ou monosaccharides) sont les monomères des glucides.

Les particules lipidiques d'acides nucléiques stables sont des particules de graisse de la taille d'une nanoparticule qui contiennent et peuvent amener dans les cellules toutes sortes de molécules d'acides nucléiques.

Ensemble des caractères observables d'un individu. Le phénotype correspond à l’expression des gènes mais aussi des effets du milieu et de l'environnement.

Voir organites

Étude des mécanismes de développement d’une maladie.

Individu hétérozygote pour un gène récessif défectueux et donc non atteint par la maladie génétique concernée.

ST-920 est une thérapie génique expérimentale visant à amener dans le foie une version pleinement fonctionnelle du gène GLA, codant pour l'enzyme alpha galactosidase, qui serait ensuite synthétisée dans cet organe et libérée dans la circulation sanguine.

Constituant des cellules vivantes, formé du cytoplasme et du noyau.

La recherche fondamentale en médecine étudie les mécanismes à la base des processus normaux et pathologiques.

La recherche translationnelle assure le continuum entre la recherche fondamentale et la recherche clinique. Elle permet de faire bénéficier plus rapidement aux malades des innovations thérapeutiques.

Le séquençage d'un gène consiste à déterminer la séquence nucléotidique de l'ADN présent dans chaque cellule d'un organisme donné.

On appelle splénomégalie une augmentation de volume de la rate.

Le syndrome de Maroteaux-Lamy, également appelé mucopolysaccharidose de type VI, est une maladie héréditaire rare du métabolisme caractérisé par un nanisme, une surdité et des déformations progressives du squelette. Il est traité par le médicament Naglazyme®.

Les thérapies cellulaires désignent les greffes de cellules qui ont pour objectif de restaurer des fonctions biologiques déficientes d’un tissu ou d’un organe.

Un terme générique utilisé pour l'administration thérapeutique d'une enzyme congénitale défectueuse ou absente, qui peut être fournie :

• Directement, en couplant l'enzyme à une molécule porteuse ou par transplantation d'organe ou

• Indirectement, en introduisant le gène chez le receveur.

La thérapie génique consiste à remplacer un gène défectueux ou manquant par une version correcte de ce gène ou à faire sur-exprimer une protéine dont l'activité aurait un impact thérapeutique.

La tralesinidase alfa est une thérapie de substitution enzymatique expérimentale conçue pour remplacer l'enzyme NAGLU défectueuse par une enzyme saine chez les personnes atteintes de maladie de Sanfilippo de type B. Cette thérapie comprend une version saine de l'enzyme NAGLU humaine fusionnée avec une petite protéine dérivée du facteur de croissance 2 (IGF2) de l’insuline, qui améliore la capacité de l'enzyme à pénétrer dans les cellules et à faire son travail.

Un caractère génétique est dit à transmission autosomique récessive quand le gène impliqué est porté par un autosome (chromosome non sexuel, c’est-à-dire ni X, ni Y chez les organismes à système XY de détermination sexuelle).
Le phénotype associé de ce caractère est récessif (la présence de deux allèles identiques est indispensable pour que le caractère s'exprime).
L'un des deux allèles est transmis par le gamète mâle, l'autre par le gamète femelle.

C’est un sucre naturel synthétisé par certaines bactéries, champignons, plantes et animaux.

La thrombopénie (ou thrombocytopénie) correspond à un taux de plaquettes sanguines à moins de 150.000 par millimètre cube de sang.

En thérapie génique, c'est une méthode qui utilise des lentivirus, rendus non pathogènes pour l'homme, et par laquelle des gènes peuvent être insérés, modifiés ou supprimés dans les cellules. Le lentivirus fait partie du groupe des rétrovirus.