La recherche fondamentale, conduite par le Dre Ariane de Agostini, est développée avec l’Université de Genève (UNIGE) et les Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG).

Le projet de recherche conduit dans le laboratoire du Dr Ariane de Agostini, que la Fondation Sanfilippo Suisse a mis sur pied et finance, a pour objectif d’évaluer si l’accumulation pathologique du sulfate d’héparane dans des cellules de patients atteints de mucopolysaccharidoses peut être diminuée en bloquant sa dégradation à la surface cellulaire.

Plusieurs mucopolysaccharidoses, comme la maladie de Sanfilippo (mucopolysaccharidose de type III), la maladie de Sly (mucopolysaccharidose de type VII) et plusieurs autres ne disposentà ce jour, d’aucune option thérapeutique. Différentes approches sont explorées pour tenter de mettre sur pied des traitements efficaces. La thérapie génique, la transplantation de cellules souches, les composés chaperons, la réduction de la synthèse du sulfate d’héparane et l’infusion d’enzymes recombinantes de remplacement constituent les principaux axes de développement sur lesquels de nombreux groupes de recherche académiques et des compagnies pharmaceutiques travaillent. Il n’a toutefois pas encore été étudié si la modification de la dégradation du sulfate d’héparane pouvait limiter son accumulation dans les cellules de patients souffrant de la maladie de Sanfilippo (mucopolysaccharidose de type III). Les détails biochimiques des étapes de la dégradation de ce composé cellulaire sont encore mal connus mais il est établi que le sulfate d’héparane, lors de sa dégradation normale, est tout d’abord coupé en gros fragments qui sont internalisés par les cellules puis coupés en tout petits fragments dans les lysosomes. Cette dernière étape est défectueuse dans la maladie de Sanfilippo, ce qui conduit à l’accumulation de gros fragments de sulfate d’héparane dans les cellules et à leur dysfonctionnement. L’hypothèse du projet conduit par le Dr de Agostini est qu’en bloquant la dégradation initiale de l’héparane on limiterait son internalisation et son accumulation pathologique à l’intérieur des cellules. Il est attendu que des voies alternatives de dégradation de l’héparane sulfate, à l’extérieur des cellules, puissent être d’autant favorisées et à l’élimination rénale de ce composé. Cette hypothèse pourra être testée grâce à des produits inhibiteurs, produits développés pour des applications en oncologie.

Dr Ariane de Agostini : source http://medweb1.unige.ch

Un consortium de fondations de patients de différent pays s’est formé pour financer des essais cliniques en 2014 sur la maladie de Sanfilippo de type A et B en utilisant la thérapie génique.

Les deux produits phares, ABX-A et ABX-B, sont aptes à transporter le produit thérapeutique au système nerveux central dans le but de prévenir et / ou inverser les effets des erreurs génétiques qui causent la maladie. Les ABX-A et ABX-B induisent des cellules dans le système nerveux central et le tube digestif pour produire les enzymes manquantes et aider à réparer et prévenir les dommages causés aux cellules. Les études menées sur de grands modèles animaux ont montré que les ABX-A et ABX-B sont bien tolérés avec des effets secondaires minimes. Surtout, les études chez des animaux atteints du syndrome de Sanfilippo ont démontré sans précédent l’effet thérapeutique bénéfique pendant des mois après le traitement. Une dose unique de ABX-A ou de ABX-B a restauré de manière significative le fonctionnement cellulaire et celui des organes. En outre, l’espérance de vie des animaux atteints de la maladie de Sanfilippo a augmenté de plus de 100% un an après le traitement par rapport aux animaux témoins non traités. De même, les animaux traités avec les ABX-A et ABX-B ont démontré des corrections de défauts cognitifs durables après l'administration du médicament. Ces résultats sont cohérents avec les études de plusieurs laboratoires suggérant que les traitements avec les ABX-A et ABX-B pourraient être potentiellement bénéfiques aux patients atteints du syndrome de Sanfilippo.

Les produits ABX-A et ABX-B seront administrés de manière à permettre un acheminement efficace des médicaments vers l'ensemble du corps et du système nerveux central - un avantage significatif sur les options thérapeutiques actuelles.

Source : Children’s Hospital à Columbus, Ohio, Etats-Unis. Équipe du Dr Haiyan Fu. : http://www.asgct.org/get-involved/mentor-mentee

L’Equipe du Pr Marco Sardiello travaille sur les mécanismes de formation des lysosomes. Récemment, ces chercheurs ont découvert qu'un programme génétique contrôle le recyclage cellulaire par la régulation de la biogenèse et la fonction des lysosomes.

Les chercheurs ont identifié un gène, appelé TFEB, qui agit comme un moteur moléculaire pour la plupart des gènes qui exercent des fonctions lysosomales. L’équipe a démontré qu'en augmentant la quantité de TFEB, les cellules sont poussées à fabriquer plus de lysosomes et, par conséquent, renforcent leur capacité de dégradation.

Ce projet vise à tester si l'augmentation de la capacité de dégradation cellulaire au moyen du gène TFEB pourrait constituer une approche thérapeutique pour la maladie de Sanfilippo. L’objectif final est d'identifier des composés capables d'activer TFEB afin d'obtenir une activité accrue dans les cellules où la fonction des lysosomes est altérée en raison d'un défaut génétique. Ces composés seraient alors étudiés en tant que candidats de médicaments dans des essais pré-cliniques in vitro et dans des modèles animaux de la maladie de Sanfilippo.

Source : Essai dirigé par l’équipe du Pr Marco Sardiello, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas, USA

Le développement et l’évaluation des chaperons chimiques de la N-acétylglucosaminidase
MPS IIIB.

Ce projet de recherche et de développement en cours mené par l’équipe du Pr Sollogoub, consiste à développer des inhibiteurs glycosidiques de la N-acétylglucosaminidase, l’enzyme faisant défaut dans la MPS IIIB. L’idée qui est poursuivie consiste à synthétiser de petites molécules, appelées chaperons chimiques, qui sont conçus pour être en mesure de corriger la structure et le transport intracellulaire de certaines formes mutées de l’enzyme non fonctionnelle chez les patients souffrant de cette forme de la maladie de Sanfilippo (MPS IIIB). L’objectif de ces travaux est de restaurer la capacité de dégrader le sulfate d’héparane. Au cours de 2011, une série de composés ont été synthétisés et évalués dans plusieurs tests enzymatiques et cellulaires. Il a été une grande satisfaction d’observer que deux molécules se sont effectivement révélées être des inhibiteurs spécifiques de la N-acétylglucosaminidase. Plus réjouissant encore, l’un de ces deux composés, appelé simplement beta, s’est avéré être capable de restaurer l’activité de l’enzyme incriminée. C’est la première fois qu’il a été montré avec succès que l’activité de la N-acétylglucosaminidase peut être restaurée de manière spécifique avec un chaperon moléculaire.

Les prochaines étapes du projet vont consister à améliorer les caractéristiques pharmacologiques de cette molécule, en particulier sa capacité à atteindre le système nerveux central, ainsi qu’à augmenter son efficacité et sa spécificité. L’objectif est d’évaluer l’une de ces molécules dans un modèle animal de la maladie de Sanfilippo afin de déterminer si ces nouveaux composés constituent effectivement des candidats de substances médicamenteuses qui pourraient être testés en clinique. Un brevet protégeant ces molécules a été rédigé et soumis à l’Office européen des brevets.

Source : Conduit par le groupe franco-britannique du Pr Matthieu Sollogoub, UMPC Université Paris 6, UMR CNRS 6514, Poitiers, France, Glycobiology Institute, Oxford, UK

Programme organisé par Lysogène, le Téléthon France et le Pr Marc Tardieu, Hôpital Necker-Enfants Malades et Hôpital Kremlin Bicêtre, Paris.

Actualités
Le démarrage du premier essai clinique de thérapie génique de phase I/II pour les enfants atteints de MPS IIIA est le grand événement de cette année 2011 en Europe. Le principe de la thérapie génique consiste en l’introduction d’un gène correcteur dans le cerveau des enfants malades qui doit conduire à la production de l’enzyme déficiente dans le tissu du système nerveux central. L’essai clinique SAF-301 conduit par le Pr Tardieu sur quatre enfants atteints par cette forme de la maladie de Sanfilippo vise à évaluer la bonne tolérance au traitement proposé pendant une période d’observation. Si les résultats s’avèrent concluant, la phase clinique III sera alors programmée sur un plus grand nombre d’enfants en 2013.

Le jeudi 14 juin 2012, LYSOGENE a annoncé que le dernier patient prévu dans l'essai clinique de phase I / II dans le syndrome Sanfilippo de Type A (NCT01474343) a été traité avec SAF-301, son produit expérimental de thérapie génique intracérébrale. Voir le communiqué de presse (en anglais). Le principe de la thérapie génique consiste en l’introduction d’un gène correcteur dans le cerveau des enfants malades qui doit conduire à la production de l’enzyme déficiente dans le tissu du système nerveux central. L’essai clinique SAF-301 conduit par le Pr Tardieu sur quatre enfants atteints par cette forme de la maladie de Sanfilippo visait à évaluer la bonne tolérance au traitement proposé pendant une période d’observation. Si les résultats s’avèrent concluant, la phase clinique III sera alors programmée sur un plus grand nombre d’enfants encore cette année.

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Essai clinique SAF-301
Extraits du texte dédié aux patients et à leurs familles de Karen Aiach, fondatrice de Lysogene (voir https://www.facebook.com/pages/LYSOGENE/161844883880252)
Traduit de l’anglais par DBR

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L'essai clinique SAF-301 patronné par Lysogene a été officiellement achevé le 30 mai 2013 à Paris (France). Après 5 ans de travail préclinique, légal et financier, le SAF-301, première thérapie génique expérimentale pour combattre le Syndrome de Sanfilippo, a été appliqué au premier patient en octobre 2011. Au total, 4 patients (3 patients d’environ 6 ans et un patient de deux ans et huit mois) ont été traités avec le SAF-301 entre octobre 2011 et mai 2012. Chacun d'entre eux a passé moins d’un an de suivi, pendant lequel la sécurité et les résultats d'efficacité ont été évalués en détail à plusieurs reprises. L'essai a été surveillé par trois conseils d'experts : le Comité clinique, le Comité scientifique et le Comité indépendant du contrôle des données . Le contrôle des opérations cliniques, la gestion de données et la pharmacovigilance ont été délégués à des organisations de recherche cliniques expérimentées et spécialisées .

Les résultats principaux après un suivi d’une année sont les suivants :

Un profil excellent quant à la sécurité : des données de sécurité rassemblées à partir de la date d'inclusion, pendant la période de neurochirurgie et la période de suivi d’un an, permettent de prouver une tolérance excellente et pas d'événements défavorables liés tant à la procédure chirurgicale qu'au produit de thérapie génique SAF-301. La sécurité a été évaluée via l'analyse de nombreux paramètres cliniques, biologiques et radiologiques.
Un profil d'efficacité exploratoire très prometteur : les effets ont été évalués par des paramètres cliniques, biologiques et radiologiques. Plus important encore, les résultats rapportés des observateurs en neuropsychométrie et neuroimaging ont été utilisés à différents moments, y compris le prétraitement et après un an.
En neuropsychologie, l'évaluation a révélé une amélioration de comportement : une forte diminution de l'hyperactivité, un sommeil fortement amélioré et une concentration et des compétences de socialisation également raffermies chez plusieurs patients, aussi bien qu’une motricité et un langage en progrès pour l’un d'entre eux. Ces évaluations, de nature exploratoire en raison du petit nombre de patients, sont extrêmement prometteuses.
Un résumé a été soumis à la Société européenne de thérapie génique et cellulaire pour que les résultats puissent être présentés lors de son congrès annuel à Madrid (Espagne), qui se déroulera du 25 au 28 octobre 2013.
Un manuscrit scientifique est en cours de préparation. Dès que possible, ces documents seront rendus disponibles au public averti.

Il est dans notre intention d’étendre ce traitement d’investigation à d’autres patients et dans d’autres pays.

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Extraits du texte dédié aux patients et à leurs familles de Karen Aiach, fondatrice de Lysogene (voir https://www.facebook.com/pages/LYSOGENE/161844883880252)
Traduit de l’anglais par DBR

Les études réalisées par le Dr Adeline Lau au Women’s and Children’s Hospital, Adélaïde, Australie, ont montré que des greffes de moelle osseuse de souris saines sur des souriceaux, qui vont à terme développer la maladie de Sanfilippo, ne permettent pas d’empêcher ou de retarder l’apparition de lésions neurologiques.

Bien que la transplantation de moelle osseuse soit utilisée avec succès dans plusieurs désordres d’accumulation lysosomale, l’étude a conclu que cette approche ne constitue pas une approche cliniquement exploitable pour la MPS III.

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Publication:
US National Library of Medicine
National Institutes of Health
"Neonatal Bone Marrow Transplantation in MPS IIIA Mice"
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3565653/

JIMD Rep. 2013; 8: 121–132. / Published online 2012 August 10. doi: 10.1007/8904_2012_169 | Adeline A Lau,corresponding author N. Jannah Shamsani, Leanne K. Winner, Sofia Hassiotis, Barbara M. King, John J. Hopwood, and Kim M. Hemsley

Source: Travaux de recherche par le Dr Adeline Lau, Université d’Adélaïde, Australie