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2011 - MPS Congrès international Genève : ce que nous avons retenu

Source de l'article : Françoise Reboul Salze, Alliance Sanfilippo

La Fondation Sanfilippo Suisse a organisé à Genève une rencontre internationale axée sur les recherches innovantes dans le domaine des traitements des mucopolysaccharidoses. Elle a réuni chercheurs, professionnels de santé, industriels ainsi que les familles de patients. C’est l’occasion de faire un point sur les présentations qui ont concerné la maladie de Sanfilippo.


Les recherches avancent sur toutes les pistes thérapeutiques (thérapie génique, enzymothérapie de substitutions, chaperons moléculaires, déplétion de substrat) essentiellement sur des modèles animaux ; néanmoins on peut noter que certaines arrivent en phase clinique chez l’enfant atteint de mucopolysaccharidose III (MPS III), ce qui démontre la maturation des programmes sur ces différentes pistes :

 

- la thérapie génique : Le démarrage du premier essai de thérapie génique pour les enfants atteints de MPS IIIA est le grand événement de l’année 2011. Il sera suivi fin 2012 par l’essai promu par l’Institut Pasteur pour le type B. Tous deux sont menés par des équipes françaises et suivi par un comité scientifique commun. Cet événement représente non seulement une grande avancée scientifique et un espoir immense pour les familles mais également une avancée sociétale car les associations de patients se professionnalisent pour devenir elles-mêmes des développeurs de traitements. Ces programmes de thérapie génique, dont l’essai SAF-301 de Lysogene, ont été présentés par Karen Aiach, notre présidente, Serge Braun, de l’AFM, et Marc Tardieu, investigateur dans les 2 essais français. De nombreuses recherches sur modèles animaux sont menées à travers le monde pour surmonter les obstacles inhérents à l’expression intra-cérébrale et persistante d’un transgène. Lors de la conférence, l’équipe américaine de l’Ohio State University, représentée par Douglas McCarty et Haiyan Fu, a présenté ses recherches de sérotypes de virus adéno-associé (AAV) (sous une forme « autocomplémentaire » c’est-à-dire transformé en double brin) comme vecteurs potentiellement efficaces pour une délivrance intraveineuse et non intracérébrale : chez la souris, le vecteur AA9 par voie IV est plus efficace que l’AAV2 et ne nécessite pas l’administration préliminaire de mannitol pour « ouvrir » la barrière hémato-encéphalique et, d’autre part, un tout nouveau vecteur AAVrh74 serait encore plus efficace que l’AAV9 pour atteindre les tissus cérébraux.

 

- la privation de substrat : les isoflavones, notamment la génistéine, suscitent de nombreuses études dans l’équipe de Grzegorz Wegrzyn (Université de Gdansk, Pologne). Celle-ci a présenté les résultats d’une étude chez six enfants atteints de la maladie de Sanfilippo montrant un possible intérêt de la génistéine administrée à des doses plus élevées (10 puis 15 mg/kg/jr) que dans un essai antérieur (5 mg/kg/jr). De plus, en cherchant à mieux comprendre les mécanismes d’action des isoflavones, les scientifiques ont observé, outre l’inhibition de la synthèse des glycosaminoglycanes, un effet neuroprotecteur par l’atténuation de certains processus de neuroinflammation et de neurotoxicité. L’équipe polonaise expérimente également, in vitro sur fibrobastes humains MPSI, II et III, l’intérêt d’un traitement associant génistéine avec une enzymothérapie de substitution.
L’équipe de David Sherman (CNRS, Inserm, Paris) étudie elle l’effet synergique de plusieurs isoflavones et celle de Brian Bigger teste chez un modèle murin de MPS IIIB la génistéine aglycone (c'est-à-dire décrochée du glycoside).

 

- l’« optimisation de subtrat » : Zacharon développe une nouvelle approche qu’il nomme « substrate optimization therapy » : le traitement serait basé sur de petites molécules pouvant pénétrer la barrière hémato-encéphalique et qui altèreraient la synthèse d’héparane sulfate pour rendre ce glycoaminoglycane plus facilement dégradable même en présence d’un déficit enzymatique. Les recherches in vitro sur fibroblastes humains sont en cours pour étayer ce concept.

 

- les chaperons moléculaires : Certaines mutations génétiques  responsables des mucopolysaccharidoses ne concernent pas le site actif des enzymes mais des sites qui assurent la conformation et donc la stabilité moléculaire. Les enzymes mutées peuvent garder une activité résiduelle. La propriété des molécules chaperons est d’être capable d’aider au bon repliement de l’enzyme mutée afin de maintenir une activité enzymatique suffisante. Les iminosucres auraient cette capacité et ils suscitent de nombreux travaux pour le traitement des maladies lysosomales. Matthieu Sollogoub a présenté les travaux de son groupe franco-britannique  (UMPC Univ. Paris 6, UMR CNRS 6514, Poitiers, France, Glycobiology Institute, Oxford, UK) pour identifier et synthétiser des immunosucres spécifiques de la N-acetyl-alpha-glucosaminidase (NAGLU) responsable de la MPS IIIB. De même, Olivier Martin (Université d’orléans, CNRS, France) pour la maladie de Gaucher et Tanja Wrodnigg (Institut de Chimie Organisuqe, Graz, Autriche) pour la GM1-gangliosidase.

 

Les avancées sur le plan des traitements soulèvent d’autres enjeux :

 

Dépister la maladie le plus tôt possible pour agir avant l’irréversibilité des atteintes : la maladie de Sanfilippo est une maladie neurodégénérative entraînant des lésions irréversibles au cours du temps. Il s’agit de traiter avant l’apparition de ces lésions et donc le plus précocement possible. Les chercheurs étudient donc des méthodes diagnostiques simples à réaliser et qui permettraient de dépister plusieurs types de maladies lysosomales en un seul test dès la naissance. L’équipe de J.J. Hopwood a développé un test consistant à recueillir une goutte de sang sur papier buvard (3 mm) qui permet de détecter en une seule fois les MPS de types I, II, IIIA, IIIB, et IV.

 

Identifier des biomarqueurs pour  mieux évaluer l’efficacité d’un traitement sur l’évolution de la maladie ou prédire la survenue de lésions ou de troubles irréversibles : pour pouvoir trouver ces signaux biologiques, les chercheurs doivent comprendre tous les mécanismes qui interviennent dans cette maladie complexe. Il reste beaucoup à faire dans ce domaine. Citons les approches présentées lors de ce congrès : L’équipe de J.J. Hopwood (Australie) travaille sur des modèles animaux de MPSIII A (souris, chien) pour déterminer les processus de réversibilité et d’irréversibilité des lésions neurologiques après injection d’enzyme recombinant dans le liquide céphalo-rachidien. Les équipes d’Alexey Pshezhetsky (CHU Sainte-Justine, Monréal) et celle de Martin Hrebicek (Inherited Metabolic Disorders, Charles Univ. Prague) en produisant une souris mutée sur le gène déficient responsable de la MPS IIIC mettent en évidence des marqueurs d’inflammation cérébrale (MIP, TNF, TGF) dès l’âge de 2 mois préfigurant les signes cliniques de neurodégénérescence qui apparaissent eux à 4 mois. La création d’un modèle humain de cellules neuronales à partie des cellules souches pluripotentes de fibroblastes de patients MPS IIIC sera également un outil précieux pour évaluer de nouvelles approches thérapeutiques (Daniel Grinberg, IBUB, CIBERER, Barcelone). Plus classiques, des études de cohortes, comme celle présentée par Patrick Haslett (Shire) chez des enfants atteints de MPSIIIA, reposent elles sur l’observation de l’histoire naturelle de la maladie pour déterminer les anomalies cliniques, biochimiques et radiologiques survenant au cours du temps : autant d’indicateurs permettant de suivre l’évolution de la maladie.

 

 

Françoise Reboul Salze, Alliance Sanfilippo

 

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