Conception de chaperons chimiques

Le développement et l’évaluation des chaperons chimiques de la N-acétylglucosaminidase

(Photo Pr Matthieu Sollogoub)

(Conduit par le groupe franco-britannique du Pr Matthieu Sollogoub, UMPC Université Paris 6, UMR CNRS 6514, Poitiers, France, Glycobiology Institute, Oxford, UK)

 

MPS IIIB


Ce projet de recherche et de développement en cours mené par l’équipe du Pr Sollogoub, consiste à développer des inhibiteurs glycosidiques de la N-acétylglucosaminidase, l’enzyme faisant défaut dans la MPS IIIB. L’idée qui est poursuivie consiste à synthétiser de petites molécules, appelées chaperons chimiques, qui sont conçus pour être en mesure de corriger la structure et le transport intracellulaire de certaines formes mutées de l’enzyme non fonctionnelle chez les patients souffrant de cette forme de la maladie de Sanfilippo (MPS IIIB). L’objectif de ces travaux est de restaurer la capacité de dégrader le sulfate d’héparane. Au cours de 2011 une série de composés ont été synthétisés et évalués dans plusieurs tests enzymatiques et cellulaires. Il a été une grande satisfaction d’observer que deux molécules se sont effectivement révélées être des inhibiteurs spécifiques de la N-acétylglucosaminidase. Plus réjouissant encore, l’un de ces deux composés, appelé simplement beta, s’est avéré être capable de restaurer l’activité de l’enzyme incriminée. C’est la première fois qu’il a été montré avec succès que l’activité de la N-acétylglucosaminidase peut être restaurée de manière spécifique avec un chaperon moléculaire.

Les prochaines étapes du projet vont consister à améliorer les caractéristiques pharmacologiques de cette molécule, en particulier sa capacité à atteindre le système nerveux central, ainsi qu’à augmenter son efficacité et sa spécificité. L’objectif est d’évaluer l’une de ces molécules dans un modèle animal de la maladie de Sanfilippo afin de déterminer si ces nouveaux composés constituent effectivement des candidats de substances médicamenteuses qui pourraient être testés en clinique. Un brevet protégeant ces molécules a été rédigé et soumis à l’Office européen des brevets.

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